在肺癌治疗领域，奥希替尼作为第三代 EGFR-TKI，为 EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了显著的生存获益，无论是一线还是后线治疗，都能有效延长患者的无进展生存期。然而，肿瘤细胞的适应性和进化特性，使得奥希替尼耐药问题逐渐凸显，给患者的后续治疗带来了挑战。更令人遗憾的是，曾被寄予厚望的肺癌四代靶向药，如 BLU-945，在临床研究中表现不佳，研发进程受阻 ，这让奥希替尼耐药的患者们陷入了更加迷茫的境地。那么，奥希替尼耐药的肺癌患者还有哪些治疗方法呢？

奥希替尼耐药主要分为 EGFR 依赖性耐药和非 EGFR 依赖性耐药。EGFR 依赖性耐药通常是肿瘤细胞通过再次突变，如 C797S（约 14%）、G796 突变、L792 突变（约 10.8%）等，继续依赖 EGFR 信号通路来逃避药物作用。非 EGFR 依赖性耐药则是肿瘤细胞找到了旁路信号通路，绕过 EGFR 继续生长，常见的机制包括 MET 扩增（约 19%）、HER2 扩增（约 5%）等。

针对不同的耐药机制，目前有多种治疗策略可供选择：

１.一代酪氨酸激酶抑制剂：当检测到 C797S 单发突变时，吉非替尼、厄洛替尼等一代酪氨酸激酶抑制剂可能会发挥作用，临床病例显示，使用这类药物可使部分患者的病灶明显缩小。

2.小细胞肺癌化疗方案：约 4%-15% 的奥希替尼耐药患者会转化为小细胞肺癌，此时 EP 方案（依托泊苷 + 顺铂）成为主要的治疗手段。

3.全身化疗：对于那些找不到明确耐药原因的患者，全身化疗是一种可行的选择。铂类药物联合其他药物进行化疗，可在一定程度上控制病情发展，中位无进展生存期可达 4-5 个月。

4.MET 抑制剂：针对 MET 扩增的患者，沃利替尼、卡马替尼等 MET 抑制剂可与奥希替尼联合使用，客观缓解率可达 25%，中位缓解持续时间为 9.7 个月。

5.免疫治疗：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等免疫治疗药物，通过激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。免疫治疗可以联合化疗或抗血管生成药物使用，增强治疗效果。

6.抗血管生成药物：恩度、安罗替尼等抗血管生成药物，能够切断肿瘤的营养供应，抑制其生长和扩散。这类药物通常与其他治疗方法联合使用，以延长患者的无进展生存期。

7.联合靶向治疗：根据新的基因突变情况，奥西替尼可联合克唑替尼、阿法替尼等靶向药物，同时抑制多个信号通路，提高治疗效果。

8.新型药物探索：尽管四代 EGFR-TKI 研发遇阻，但仍有其他新型药物在探索中，如 ADC 类药物（如 Patritumab deruxtecan）、双特异性抗体（如 Amivantamab）等，为耐药患者带来新的希望。

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